淺談二○○四諾貝爾生理及醫學獎

■許英昌、葉仰山、楊肇基

二○○四年的諾貝爾生理及醫學獎於十月四日宣佈，頒給哥倫比亞大學艾克索（Richard Axel）醫師和西雅圖佛瑞哈金森癌症研究中心巴克（Linda B. Buck）博士，肯定兩位於發現「氣味接收體和嗅覺系統組織」上的卓越貢獻。艾氏一九四六年七月二日生於美國紐約，畢業於哥倫比亞大學及約翰霍普金斯大學醫學院。艾氏於一九七八年後在哥倫比亞大學擔任研究與教職迄今。巴氏一九四七年一月廿九日生於美國西雅圖，於取得華盛頓大學心理及微生物學學士後，至德州大學西南醫學中心攻讀免疫學博士。之後任職於哥倫比亞大學醫學中心、哈佛醫學院及西雅圖佛瑞哈金森癌症研究中心。

嗅覺對於人類文明發展而言乃相當重要，除了可以藉由嗅覺來達成自我保護外，更得以享受美食佳餚。基因解碼後科學家已知：魚類約有一百多個和嗅覺相關的基因，老鼠約有一千多個。隨著演化，人們不再需要靠著靈敏的嗅覺和聽覺存活，人體內和嗅覺相關基因少於老鼠。然而人類如何區別並記憶一萬多種氣味呢？兩位科學家發現了一千多種不同基因組成的家族，可以產生多種氣味接受體，存在於嗅覺細胞上；能偵測到氣味分子，再將訊息經由絲球體（Glomerulu）、神經衝動接力傳遞到大腦，揭開嗅覺系統的分子機制。

人體的感覺系統中，嗅覺乃是第一個經由分子生物學的方式，以了解其作用機制。艾氏及巴氏有三點重要貢獻：

第一、發現一種嗅覺細胞僅表達一種氣味接受體。人類百分之三的基因和形成嗅覺接受細胞表面上的氣味接受體有關。有多少種類的嗅覺接受體細胞，就有多少氣味接受體。而且每一個嗅覺細胞僅表達一種接受體。大部分的氣味乃由多種分子所組成，而每個氣味分子能活化數個氣味接受體，藉此組合以產生一「氣味模式」，傳至大腦使人們能認定並記憶一萬多種氣味。研究人員發現，嗅覺系統的產生和免疫系統相當類似，一旦接觸到一種新氣味後，嗅覺系統將產生許多不同的接受體，各個分別從不同的角度認定氣味分子。巴氏更進一步找出那一種氣味和那一類型的接受體有關。她認為或許沒有「檸檬」或「玫瑰」專一的味道，這些味道可能經由活化一小群接受體所產生。艾氏認為一千多種嗅覺接受體的組合，將可產生10後加上23個○這麼多種的味道。但是人的大腦缺乏足夠的神經連線以區別這麼多種氣味。

第二、證明氣味接受體屬於Ｇ蛋白的家族成員。接受體乃一細胞膜蛋白，當氣味分子和接受體結合後，能激化Ｇ蛋白產生cAMP，此訊息分子能活化離子管道，表面上離子濃度改變後，活化嗅覺細胞產生訊息傳至嗅球，約含有二千多個區格活絡的微小區域稱為絲球體，而兩位學者分別發現同樣類型的接受體，藉由軸突將訊息送往同樣的絲球體。艾氏更利用精緻的分子生物技術以老鼠為實驗，證明訊息傳遞至絲球體具專一性。

第三、釐清嗅覺訊息傳遞過程。兩位發現每一個絲球體細胞僅能活化一個二尖瓣（Mitral Cell）細胞，持續維持其專一性；經由一長串神經傳遞過程後，二尖瓣細胞進而將訊息傳至大腦的其他部位。研究人員發現，嗅球能將訊息傳到腦部邊緣系統（Limbic System），和控制情緒及性趣有關，傳遞路線比聽覺及視覺更直接。巴氏證明這些神經訊息到達大腦皮層的細微組織區域，在此將各種接受體傳來的訊息組合並認知味道。

一九九一年兩位學者發現嗅覺氣味接受體來自如此龐大基因家族，相較於視覺的形成，僅利用紅藍綠三種主色即產生多采多姿千變萬化的顏色，大部份的人皆抱著好奇且不以為然的態度。然而兩位學者歷經數十年的努力，利用新技術、專心一致挑戰未知，逐一抽絲剝繭，揭開嗅覺系統的分子機制，令人激賞。從五○年代霍吉金（H.L.Hodgkin）及赫胥黎（A.F.Huxley）博士研究神經細胞活化，七○年代薩斯蘭（ Earl W. Sutherland）博士發現荷爾蒙作用機制，到九○年代吉爾曼（ Alfred G. Gilman）及洛貝爾（Martin Rodbell）博士發現Ｇ蛋白及去年麥金諾（Roderick Mackinon）博士揭開離子管道三度空間結構，這一切的努力，終於再度開花結果。科學家需要有挑戰理想、未知與困難的勇氣與毅力，美夢方能成真。

（作者許英昌╱英騰生物科技公司、中正大學及國防大學醫學院兼任助理教授；葉仰山╱台灣大學ＥＭＢＡ；楊肇基╱中山醫學大學副教授）